Príbeh Assassin’s Creed 2 sa bude opäť odohrávať v roku 2012, kde sa stretneme s Desmondom a jeho predkami, do spomienok ktorých sa Desmond vracia skrze Animus. Tentokrát sa dej posunie o pár sto rokov dopredu, do obdobia renesančného Talianska, a v hlavnej úlohe sa objaví vrah menom Ezio Auditore de Firenze.